Luisa de Guzmán nació en Sanlúcar de Barrameda el 13 de octubre del año 1613, hija de Juan Manuel Pérez de Guzmán, VIII Duque de Medina Sidonia y Doña Juana Lorenza Gómez de Sandoval y la Cerda.
Se casó, se cuenta que a instancia del Conde Duque de Olivares que quería impedir que Portugal se levantase contra la corona española, con el Duque de Braganza, que más tarde sería rey de Portugal con el nombre de Juan IV, el 12 de enero de 1633, convirtiéndose en uno de los principales apoyos que tuvo su marido en la rebelión contra la corona española y en la proclamación como rey de Portugal.
El matrimonio tuvo ocho hijos, entre ellos dos que serían reyes de Portugal: Alfonso VI, entre los años 1656 y 1675 y Pedro II entre los años 1675 y 1706.
Fue reina consorte de Portugal entre los años 1640 y 1656 y a la muerte de su marido, el año 1656, fue nombrada regente durante la minoría de edad del príncipe y aunque este fue proclamado rey el 15 de noviembre del año 1656, el tener sólo trece años y que sufriera una dolencia mental que al final le llevaría a ceder el trono a su hermano Pedro II, hizo que Luisa continuase gobernando hasta el año 1662, que algunos nobles, entre ellos el Conde de Castelo-Melhor convencieron al rey de que su madre intentaba usurpar el poder y exiliarlo lejos de Portugal, teniendo como consecuencia la intriga que el rey tomase el control del poder y enviase a su madre a un convento.
Falleció el 6 de noviembre del año 1666 en Xabregas, siendo traslados sus restos al panteón de los Braganza en el monasterio de San Vicente de Afuera en Lisboa.
Se dice que era ambiciosa e incluso se cuenta que al advertírsele de los peligros que le podría traer ser reina en un país que estaba en luchas con España, pronunció unas palabras que se le atribuyen: Antes reina por un día que duquesa toda la vida.
